Introdução à Toxicologia e Farmacovigilância

Introdução à Toxicologia


 

Você sabia que as intoxicações e as reações adversas por medicamentos são:

1.º lugar no ranking como agente de intoxicação nos centros de controle de toxicologia e farmacovigilância de todo o país;

No Estado do RS, segundo CIT/RS é de quase 30%.

No Estado de SP, segundo CEATOX/HC/USP de 07/96 a 06/97 foi de 42%.

A faixa etária mais atingida é justamente a mais desprotegida, a de 1 a 4 anos;

No Estado do RS, as crianças de 1-4 anos representam quase 40% das vítimas.

2.ª a 3.ª causa de óbito em todo o país, variando quanto à causa e à circunstância;

No RS, em 1999 foi a 2.ª causa mais freqüente de morte, segundo CIT/RS, sendo responsável por 21% do total de óbitos registrados, perdendo para os agropesticidas por 02 casos.

Cerca de 17% dos medicamentos usados por idosos são considerados desnecessários ou ineficazes ou perigosos (relação custo/benefício desfavorável). O maior problema não é a automedicação e sim a consulta em vários especialistas que prescrevem isoladamente;

Mais de 30% das internações hospitalares em média no mundo;

Em todo mundo, 30% dos pacientes internados desenvolvem RAMs.;

No Estado do RJ, 50% das reinternações são devidas a utilização incorreta do medicamento prescrito ou por abandono da farmacoterapia;

No RJ, 50% dos pacientes internados tem reação adversa, com 5% de evolução fatal. Quanto aos pacientes ambulatoriais, só 5% desenvolvem reações adversas sem nenhum caso de óbito registrado.

Esse mesmo estudo no RJ mostrou que quanto maior o n.º de medicamentos administrados conjuntamente, maior n.º de RAMs.:

% de RAMs.
7%
16%
66%
100%

N.º de Medicamentos
01
02
03
04

 

àEm Campo Grande, dados do CIT/MS sobre tentativa de suicídio em 2000, apontam os medicamentos como agente tóxico de escolha (43%) seguido por agrotóxico de uso agrícola (15%). Assume o 2.º lugar em êxito de morte em 30% dos casos (acometendo mais as mulheres) contra quase 70% para inseticida agrícola (acometendo mais os homens). Apresentou um índice de letalidade de 4%, ou seja, 4% daqueles que ingeriram medicamentos com intuito do autoextermíneo evoluíram para óbito.

 

àTrabalhos publicados na "Revista Brasileira de Toxicologia" 14.ª edição, ano 2001, sobre intoxicações e reações adversas por medicamentos, consultou vários C.C.I. e incriminou os analgésicos como a dipirona, os salicilatos e o paracetamol, como responsáveis por mais de 10% dos total de casos ocorridos nas principais cidades brasileiras. Mostrou também que nas crianças de 1 a 4 anos são freqüentes os acidentes com AAS e AINES, e nos adultos é grande a incidência de tentativa por suicídio por medicamentos psicotrópicos e até mesmo pela linha OTC como dipirona, muito freqüente no sexo feminino.

As intoxicações por medicamentos são indiscutivemente, o maior percentual de notificações de agravo à saúde registrados nos grandes centros urbanos, representando cerca de 40 a 70% do total de casos e com elevado número de mortes ou complicações clínicas graves. Nesse contexto estão alocadas as drogas:

1º. lugar = analgésicos/ antitérmicos/ Antiinflamatórios

2º. lugar = antidepressivos e estimulantes

3º. Lugar = cardiovasculares

Nas seguintes circunstâncias:

Iatrogenia (erro médico ou de profissional de saúde)

Overdose

Associação Medicamentosa

RAM (Reação Adversa à Medicamento)

 

A) Antiinflamatórios Não-Esteroidais (AINES)


Corresponde a classe de medicamentos mais vendido no Brasil. Indicado para Doença de Reiter, Dismenorréia, Distúrbios Osteomusculares, traumas de membros, etc.

Os AINES tradicionais aumentam em 3,5% o risco de sangramentos gastrointestinais, resultando em anemia e morte. Pode precipitar Nefrite Analgésica em 0,5 a 10% dos casos.

A associação AINE + analgésico pode resultar em IRA e falência renal crônica.

Um estudo em Boston (EUA) com quase 8000 pessoas concluiu que os AINES como a Indometacina, o diclofenaco, o cetoprofeno, o ácido mefenâmico, são os medicamentos superprescritos mais tóxicos e agressivos da farmacoterapêutica racional.

 

A1) AAS

 

O Ácido acetilsalicílico além de inibir a agregação plaquetária de modo irreversível (com AINES a inibição é reversível) e por conseqüência provocar hemorragias, sobretudo as digestivas, pode provocar gastrite, úlceras e Síndrome de Reye.

Nos EUA, antes do FDA controlar a venda do AAS infantil, o país tinha cerca de 850 casos de Reye/ano. Com a retirada dele das prateleiras a casuística baixou para menos de 25 casos/ano.

Antídoto: Alcalinizar a urina

 

A2) PARACETAMOL

 

Com o Paracetamol, deve se ter garantias de o paciente estar com funções hepáticas íntegras, pois na insuficiência hepática gera grande quantidade de metabólicos tóxicos metahemoglobinogênicos. A maior parte da droga é excretada com facilidade, conjugada com o ácido glicurônico. Mas, cerca de 10% do Paracetamol é metabolizado via citocromo P450 gerando certa quantidade de metahemoglobina. O problema é que um acréscimo de apenas 1 a 2% dessa metahemoglobina já é capaz de causar necrose hepática.

Antídoto: N-acetilcisteína (Fluimucil) 1ª. 12 horas VO=140mg/Kg. Horas seguintes 70mg/Kg 4 em 4 horas.

 

A3) DIPIRONA

 

O maior problema do dipirona é o risco de causar agranulocitose (diminuição do número de leucócitos granulócitos). Nenhum dos produtos com base em dipirona como único princípio ativo está sendo comercializado na maioria dos países desenvolvidos (Austrália, Canadá, Dinamarca, EUA, Noruega, Reino Unido, Suécia etc). Em poucos países desenvolvidos (p.ex. Alemanha) a dipirona é utilizada, sob prescrição médica, nas seguintes situações clínicas: dor aguda grave em razão de trauma ou cirurgia; dor em cólica; dor relacionada ao câncer ou dor aguda ou crônica grave, mas apenas se outras intervenções terapêuticas falharam ou estão contra-indicadas.

Os últimos trabalhos de pesquisa internacional indicam a incidência de agranulocitose em um caso para 30.000 usuários (1:30.000). Ou ainda, 1 para 20.000 segundo as pesquisas mais pessimistas, contrárias a utilização massificada da dipirona como medicamento de venda livre.

Fisiopatologia: A dipirona tem um componente imunogênico muito alto. Ela não só causa reações alérgicas na medula óssea mas também o inteiro espectro das doenças imunogênicas graves incluindo nefrite intersticial, hepatite, alveolite e pneumonite tanto quanto doenças cutâneas graves como a síndrome de Stevens-Johnson ou a de Lyell. A dipirona muitas vezes causa vasculite que clinicamente se apresenta como síndrome de choque com início agudo ou demorado. Dados provenientes de sistema hospitalar de vigilância de reações adversas medicamentosas da SOBRAVIME sugerem que as reações de choque do tipo vasculite induzidas pela dipirona ocorrem 10 (dez) vezes mais freqüentemente que a agranulocitose.
A mortalidade desta reação parece ser de 30% a 50% em nossos pacientes: tanto a reposição de volume quanto as medidas vasopressoras falham na elevação da pressão arterial em razão da destruição das células endoteliais vasculares pela vasculite de hipersensibilidade induzida pela dipirona. Esta dimensão dos riscos induzida pela dipirona não é publicada nem discutida por produtores ou usuários, ainda que esteja disponível a informação sobre os elevados riscos de se contrair muitas doenças imunogênicas em acréscimo à agranulocitose.

 

B) Antidepressivos Tricíclicos


Determina uma intoxicação bastante séria, pois quase 1/4 dos pacientes morrem na intoxicação, em razão de uma evolução sombria para parada cardíaca, de difícil recuperação. Também sobrevêm o coma nas primeiras 24 horas, devendo-se monitorar a freqüência cardíaca por até 60 horas. A intoxicação é tão grave que, segundo a prática de CTI de médicos toxicologistas, não se consegue realizar ressuscitação cardiopulmonar na parada cardíaca já instalada. A conduta mais prudente parece ser a instalação de marcapasso cardíaco externo que libera a descarga elétrica na fase mais inicial da fibrilação. Na intoxicação por estes medicamentos a repercussão cardíaca pode ser evidenciada por uma alteração no ECG conhecida como Torsade de Pointe.

Antídoto: Alcalinizar com bicarbonato de sódio.

 

C) Antipsicótico Fenotiazínico


A overdose de medicamentos derivados fenotiazínicos como os anipsicóticos Haloperidol (Haldol), Clorpromazina (Amplictil) e o antiemético Metoclopramida (Plasil) provocam as chamadas reações extrapiramidais, semelhantes a uma paralisia espástica do tipo tetania, com enrijecimento da musculatura dorso-vertebral com comprometimento da respiração pelo bloqueio da musculatura do gradio torácico, diafragma e músculo intercostal.

Antídoto: Biperideno (Akineton 1-2mg/dose EV ou IM).

 

D) Cardiotônicos


Digoxina e Digitoxina são medicamentos reconhecidos pelo seu baixo índice terapêutico e pela dificuldade de manter suas concentrações em níveis estritamente terapêuticos. Quando em dose alta causam a chamada intoxicação digitálica, que se agrava no distúrbio eletrolítico como hipopotassemia (¯ K). Na intoxicação por medicamentos cardiovasculares o evento pode ser evidenciado por alterações no ECG, por dosagem de eletrólitos no soro e dosagem do próprio fármaco no sangue.

 

E) Estimulantes Adrenérgicos


Medicamentos simpatomiméticos adrenérgicos como os derivados anfetamínicos: Femproporex (Desobesi-M), Anfepramona (Inibex-S, Absten-S) aumentam a pressão arterial podendo provocar HAS, Hipertensão Portal, AVC, nefropatias e etc. Recentemente é atribuído a esses estimulantes o aumento da freqüência de rabdomiólise (desintegração da mioglobina no músculo estriado) repercutindo em defict estético e físico (músculo estriado esquelético) e arritmias e parada cardíaca (músculo estriado cardíaco), além de acelerar o metabolismo ocasionando lipólise (­ triglicerídeos e colesterol) mobilização de cálcio, aumento do risco de fraturas e osteoporose.

 

FONTE:

1.CEATOX/HC/USP/SP: site www.ceatox.com.br
2.SOBRAVIME: site www.sobravime.org.br
3.Anonymous. Dipyrone Hearing of the German Drug Authority. Lancet 1986; II: 737.
4.A.T.I. Arzneimittelinformation: Vom Verdacht zur Diagnose, 2. Aufl.,S. 5-14. Berlin 1998.
4. Boettiger LE, Westerholm B. Drug-induced blood dyscrasia in Sweden. Br.med. J. 1973;III:339-343.
5. Gericke D. Editorial: Eindrucksvolles Comeback. Munch.med.Wschr. 1997; 139:110.
6. Kaufmann DW et al. The Drug Epidemiology of Agranulocytosis and Aplastic Anemia. Monographs in Epidemiology and Statistics, Vol.18. Oxford University Press 1991.