Anvisa aprova genérico Capecitabina para tratamento do câncer

remedio generico


A Anvisa aprovou o registro do genérico Capecitabina, medicamento indicado para o tratamento de câncer de mama, câncer de cólon e reto e câncer gástrico em condições estabelecidas na bula. Esse é o 21º genérico inédito registrado na Agência neste ano.

A disponibilidade deste medicamento no mercado representa uma nova opção de tratamento para pacientes e médicos a um custo mais acessível, pois os genéricos chegam ao mercado com um preço menor que o valor de tabela dos medicamentos de referência.

A concessão do registro significa que esse produto é cópia fiel de seu referência e que possui eficácia e segurança comprovada.

 

Sobre a Capecitabina

Capecitabina (nome comercial: Xeloda®, Roche) é um agente citotóxico, derivado do carbamato de fluoropirimidina, tumor-ativado e tumor-seletivo, que foi planejado para administração oral.

 

Indicações

No tratamento de cânceres de mama ou cólon, avançado e metastizado, cujo tumor progrediu após tratamento com trastuzumab (Herceptin®).

 

Terapêuticas

Carcinoma colorretal

Os dados de dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, fase III, proporcionam suporte para o uso de capecitabina como tratamento de primeira escolha do câncer colorretal metastático. Nestes estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com capecitabina (1250 mg/m² duas vezes ao dia durante 2 semanas, seguido de um período de descanso de uma semana e sendo administrado como ciclo de 3 semanas). Outros 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e leucovorina (Regime Mayo: 20 mg/m² de leucovorina EV seguido de 425 mg/m² EV de 5-FU em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias). As taxas de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do investigador) foi 25,7% [capecitabina] vs. 16,7% (Regime Mayo); p < 0,0002. A mediana do tempo para progressão foi de 140 dias [capecitabina] vs. 144 dias (Regime Mayo). A mediana da sobrevida foi 392 dias [capecitabina] vs. 391 dias (Regime Mayo).

 

Carcinoma de mama

Os dados de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, fase III proporcionam suporte à utilização de capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, em combinação com docetaxel, após insucesso de quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com capecitabina (1250 mg/m² duas vezes ao dia durante 2 semanas seguido de um período de descanso de 1 semana) e docetaxel (75 mg/m² como infusão venosa de 1 hora a cada 3 semanas). Outros 256 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel somente (100 mg/m² como infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas). A sobrevida foi superior no braço da combinação capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). A mediana da sobrevida foi de 442 dias [capecitabina + docetaxel] vs. 352 dias (docetaxel somente). As taxas de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6% [capecitabina + docetaxel] vs. 29,7% (docetaxel somente); p = 0,0058. O tempo para a progressão da doença ou morte foi superior no braço da combinação capecitabina + docetaxel (p < 0,0001). A mediana do tempo até a progressão foi de 186 dias [capecitabina + docetaxel] vs. 128 dias (docetaxel somente). Os dados de dois estudos clínicos multicêntricos, fase ll proporcionam suporte ao uso de capecitabina em monoterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após insucesso de um taxano e de regime quimioterápico contendo antraciclina ou para aqueles nos quais a terapia adicional com antraciclina não está indicada. Nestes estudos, um total de 236 pacientes foram tratados com capecitabina (1250 mg/m² duas vezes ao dia durante 2 semanas seguido de um período de descanso de 1 semana). As taxas de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador) foram 20% (primeiro estudo) e 25% (segundo estudo). A mediana do tempo até a progressão foi de 93 e de 98 dias. A mediana da sobrevida foi de 384 e de 373 dias.

 

Outras utilizações

A Capecitabina vem sendo testada de forma associada ao lapatinib em carcinomas agressivos de mama ou cólon, HER2 positivos que apresentaram progressão depois de tratamentos com Trastuzumab, antraciclina e taxano.

 

Efeitos colaterais

De acordo com a tabela expressa na bula e em estudo Fase III , os efeitos colaterais mais reportados foram diarréia, a síndrome mão-pé, náusea, vômito, fatiga e rash (distinto da síndrome mão-pé).

 

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensivamente absorvida, seguida de extensa conversão para os metabólitos, 5’-deoóxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) e 5’-DFUR. A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da capecitabina, porém com mínimo efeito sobre as áreas sob a curva (AUCs) do 5’-DFUR e de seu metabólito subseqüente 5-FU. Com a dose de 1250 mg/m² no décimo-quarto dia de administração após a ingestão de alimentos, as concentrações plasmáticas de pico (Cmáx em mcg/ml) para a capecitabina, 5´-DFCR, 5´DFUR, 5-FU e FBAL foram 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 e 5,46, respectivamente. Os tempos para as concentrações plasmáticas de pico (Tmáx em horas) foram 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 e 3,34. Os valores da AUC0-∝ em mcg x h/mL foram 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 e 36,3.

 

Ligação protéica

Estudos realizados com plasma humano in vitro, determinaram que as ligações da capecitabina, 5´-DFCR, 5´-DFUR e 5-FU às proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%, 62% e 10% respectivamente.

 

Metabolismo

A capecitabina é metabolizada inicialmente, através da carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR, a qual é convertida a seguir em 5’-DFUR através da citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e nos tecidos tumorais. A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pelo fator angiogênico associado ao tumor, dThdPase (Timidina fosforilase), minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do organismo ao 5-FU sistêmico. A AUC plasmática do 5-FU é 6 a 22 vezes menor do que aquela observada após a administração intravenosa em bolus de 5-FU (dose de 600 mg/m²). Os metabólitos da capecitabina tornam-se citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para anabólitos do 5-FU. (vide “Propriedades e efeitos”). O 5-FU é catabolizado adicionalmente para os metabólitos inativos diidro-5-fluoruracil (FUH2), ácido 5-fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e α-fluoro-β-alanina (FBAL), via diidropirimidina desidrogenase (DPD), a qual é limitante da taxa.

 

Eliminação

As meias-vidas de eliminação (t1/2 em horas) da capecitabina, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU e FBAL foram de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 e 3,23 respectivamente. A farmacocinética da capecitabina foi avaliada em uma faixa de dose de 502 – 3514 mg/m²/dia. Os parâmetros da capecitabina, 5´-DFCR e 5´-DFUR medidos nos dias 1 e 14 foram similares. A AUC de 5-FU foi 30% - 35% maior no dia 14, mas não aumentou subseqüentemente (dia 22). Com doses terapêuticas, a farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos foi proporcional à dose, exceto para 5-FU. Após sua administração oral, os metabólitos da capecitabina são recuperados principalmente na urina. 95,5% da dose de capecitabina administrada são recuperados na urina. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada. Aproximadamente 3% da dose administrada são excretados na urina como droga não modificada.

 

Terapia combinada

Os estudos fase I para avaliação dos efeitos de capecitabina sobre a farmacocinética, tanto do docetaxel como do paclitaxel e vice-versa, não demonstraram efeitos do capecitabina sobre a farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel (Cmáx e AUC), assim como nenhum efeito do docetaxel ou do paclitaxel sobre a farmacocinética do 5´-DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina).

 

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A análise farmacocinética da população foi realizada após o tratamento de 505 pacientes, portadores de câncer colorretal, com capecitabina, na dose de 1250 mg/m² duas vezes ao dia. Sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas ao diagnóstico, performance status de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, TGO e TGP, não tiveram efeito estatístico significante na farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL. Pacientes com insuficiência hepática em decorrência de metástases hepáticas Nenhum efeito clinicamente significante foi observado na bioativação e farmacocinética da capecitabina em pacientes portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada devido a metástases hepáticas (vide “Instruções especiais de dosagem”). Não há dados farmacocinéticos de pacientes com insuficiência hepática grave.

 

Referências

Geyer C. E. et al. Lapatinib plus Capecitabine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2006; 355:2733-2743, Dec 28, 2006. PMID 17192538
Bula - Xeloda®, Roche

Com informações da Anvisa, Bula do Xeloda, D.O.U e Wikipédia.