Informações sobre o tecovirimat e seu uso no tratamento da varíola, inclusive monkeypox, segundo a EMA.

O medicamento Tecovirimat (ou Tecovirimat SIGA - comercializado como TPOXX) é indicado para tratamento da Varíola, Varíola dos macacos (monkeypox) e Varíola bovina três infeções causadas por vírus pertencentes à mesma família (ortopoxvírus). O Tecovirimat foi autorizado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em 2022 com base em dados em estudos em animais e humanos.

Tecovirimat também é indicado para tratar complicações causadas pela replicação do vírus vaccinia (VACV), após a vacinação contra a varíola em adultos e crianças.

O seu mecanismo de ação consiste em interferir com uma proteína denominada VP37, que se encontra na superfície do ortopoxvírus, incluindo varíola, varíola de macaco e varíola bovina. Ao interagir com esta proteína, o medicamento impede que os vírus se reproduzam normalmente, abrandando a propagação da infecção.

A eficácia de Tecovirimat foi avaliada com base em estudos em animaisinfetados com doses letais de ortopoxvírus, em estudos sobre os efeitos do medicamento no organismo humano e sobre a forma como o medicamento é absorvido, modificado e eliminado do organismo em seres humanos e animais (estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos).

O medicamento está disponível na forma de cápsulas oral e sua dose depende do peso corporal do paciente. tratamento com Tecovirimat deve ser iniciado o mais rapidamente possível após o diagnóstico de varíola.

A Agência Europeia de Medicamentos considerou que Tecovirimat é eficaz na redução da mortalidade causada pela varíola, a varíola do macaco e a varíola bovina, com base em estudos realizados em animais. Embora a segurança do medicamento tenha sido avaliada em pessoas não infectadas, prevê-se que os efeitos secundários de Tecovirimat sejam semelhantes em pessoas nfectadas e considerados aceitáveis. Por conseguinte, a Agência Europeia de Medicamentos concluiuque os benefícios de Tecovirimat SIGA são superiores aos seus riscos e o medicamento pode ser autorizado para utilização na UE.

Em seu comunicado publicado em janeiro de 2022, a EMA ressalta que - "não existem outros tratamentos autorizados para as infeções de varíola, varíola do macaco e varíola bovina, que, embora raras, podem ser fatais".

Mecanismo de ação do tecovirimat

O tecovirimat inibe a atividade da proteína VP37 do orthopoxviru, bloqueando a interação da VP37 com Rab9 GTPase e TIP47 celulares, o que impede a formação de viriões, necessários para a disseminação entre as células.

Em ensaios de culturas celulares o tecovirimat resultou em uma redução de 50% do efeito citopático induzido por vírus (EC50) para os vírus da varíola, varíola dos macacos, varíola bovina e vaccinia.

Estudos clínicos com o tecovirimat

Foram realizados estudos de eficácia em macacos cinomolgos infetados com vírus da varíola dosmacacos e coelhos brancos da Nova Zelândia infetados com vírus da varíola dos coelhos.

O objetivode eficácia primário para estes estudos foi a sobrevivência. Em estudos de primatas não-humanos, os macacos cinomolgos foram expostos a uma dose letal por via intravenosa com 5 x 107 unidades formadoras de placas do vírus (=PFU que é uma medida da infectividade de partículas virais) da varíola dos macacos. O tecovirimat foi administrado oralmente umavez por dia, num nível de dose de 10 mg/kg durante 14 dias, a partir do dia 4, 5 ou 6 após exposição.

Em estudos realizados com coelhos, os coelhos brancos da Nova Zelândia foram expostos a uma dose letal por via intradérmica com 1 000 unidades formadoras de placas do vírus da varíola dos coelhos. Otecovirimat foi administrado oralmente uma vez por dia, durante 14 dias, num nível de dose de 40mg/kg, a partir do dia 4 pós-desafio.

A periodicidade da administração de tecovirimat nestes estudos visava avaliar a eficácia quando o tratamento era iniciado depois de os animais terem desenvolvido sinais clínicos de doença, especificamente lesões dérmicas de varíola em macacos cinomolgos e febreem coelhos. Sinais clínicos de doença foram evidentes em alguns animais no dia 2-3 pós-desafio, mas foram evidentes em todos os animais no dia 4 pós-desafio. A sobrevivência foi monitorada em 3-6 vezes o tempo médio até à morte em animais não tratados em cada modelo

O tratamento com tecovirimat durante 14 dias resultou numa melhoria estatisticamente significativa nasobrevivência, em relação ao placebo, exceto quando administrado a macacos cinomolgos a partir dodia 6 pós-desafio.

Propriedades farmacocinéticas do tecovirimat

Absorção: O tecovirimat atinge concentrações plasmáticas máximas 4 a 6 horas após administração oral comalimentos.A administração de tecovirimat com uma refeição de gordura e calorias moderadas (~ 600 calorias e ~25 gramas de gordura), em comparação com o tecovirimat tomado em jejum (sem alimentação),aumentou a exposição ao fármaco (AUC) em 39%.

Distribuição: O tecovirimat liga-se em 77,3-82,2% às proteínas plasmáticas humanas. Após uma dose única de 600mg de tecovirimat-[14C] em indivíduos saudáveis, as concentrações de radioatividade total foram maisbaixas no sangue total, em comparação com o plasma em todos os pontos temporais, com relações desangue total com o plasma variando de 0,62-0,90 em todos os pontos temporais. O tecovirimat tem umelevado volume de distribuição (1356 l).

Biotransformação: Com base em estudos humanos, o tecovirimat é metabolizado para formar metabolitos M4, M5 e TFMBA. Nenhum dos metabolitos é farmacologicamente ativo. Na urina, o conjugado glucoronídeo primário de tecovirimat e o conjugado glucoronídeo de M4 foram os componentes mais abundantes,representando médias de 24,4% e 30,3% da dose, respetivamente. No entanto, nenhum dos conjugados glucoronídeos foi encontrado como um metabolito principal no plasma.

Eliminação: Após uma dose única de tecovirimat marcado com carbono 14 em indivíduos saudáveis, aproximadamente 95% da marcação foi recuperada na urina e fezes durante o período pós-dose de 192 horas, com aproximadamente 73% da radioatividade administrada a serem recuperados na urina e 23% a serem recuperados nas fezes, indicando que a via renal é a principal via de excreção. A excreção renald o composto original foi mínima, representando menos de 0,02%. A maioria do fármaco excretado pelo sistema renal está numa forma glucuronidada. Nas fezes, a excreção foi principalmente de tecovirimat inalterado. A semivida terminal do tecovirimat foi de 19,3 horas.

Este medicamento está licenciado apenas para uso em pacientes em pesquisa clínica. Em caso de dúvidas fale com seu médico ou farmacêutico.

Artigo por Fábio Reis