Pesquisadores da Unesp observaram em adipócitos não infectados que o hormônio irisina altera a expressão de genes reguladores do ACE2, gene que codifica uma proteína à qual o vírus se liga para entrar nas células humanas

Estudo conduzido na Universidade Estadual Paulista (Unesp) sugere que o hormônio irisina, liberado pelos músculos durante a atividade física, pode ter efeito terapêutico em casos de COVID-19. Ao analisar dados de expressão gênica de células adiposas, os pesquisadores observaram que a substância tem efeito modulador em genes associados à maior replicação do novo coronavírus (SARS-CoV-2) dentro de células humanas.

O achado teve como base dados de transcriptoma (conjunto de moléculas de RNA expressas em um tecido) de células adiposas não infectadas por SARS-CoV-2 que receberam doses de irisina.“Confrontamos as informações sobre os genes importantes na COVID-19 com nossos dados do transcriptoma para fazer correlações. O resultado representa uma sinalização positiva para a busca por novos tratamentos nesse momento de emergência com a pandemia. É preciso ressaltar que trata-se de dados preliminares, uma sugestão do potencial terapêutico da irisina para casos de COVID-19. Estamos indicando um caminho de pesquisa para comprovar ou não o efeito benéfico do hormônio em pacientes infectados”, diz Miriane de Oliveira , pesquisadora da Faculdade de Medicina da Unesp, em Botucatu (SP).

O artigo, publicado na revista Molecular and Cellular Endocrinology , descreve dados gerados no estudo de pós-doutorado de Oliveira, que analisou a ação da irisina e de hormônios tireoidianos em adipócitos. O trabalho contou com apoio da FAPESP .

Por meio de técnicas de sequenciamento, os pesquisadores identificaram 14.857 genes expressos em uma linhagem de adipócitos subcutâneos. Ao tratar as células com irisina, observaram que a expressão de vários genes foi alterada.

Por causa da pandemia, os pesquisadores decidiram investigar possíveis efeitos da irisina em genes relacionados à replicação do SARS-CoV-2. A partir do cruzamento de dados, eles descobriram que o tratamento com a irisina em células adiposas diminuiu a expressão dos genes TLR3, HAT1, HDAC2, KDM5B, SIRT1, RAB1A, FURIN e ADAM10, reguladores do gene ACE2 – fundamental para a replicação do vírus em células humanas. O ACE2 codifica a proteína a que o vírus precisa se ligar para invadir células humanas.

Outro aspecto positivo encontrado no estudo foi a irisina ter triplicado os níveis de transcrição do gene TRIB3. Estudo anterior demonstrou a importância da manutenção da expressão de TRIB3. Em indivíduos idosos é comum ocorrer a diminuição da expressão desse gene, o que pode estar relacionado à maior replicação do SARS-CoV-2 e ao risco aumentado dessa população à COVID-19.

“Um terceiro aspecto importante está no achado de outros grupos de pesquisa sobre o tecido adiposo aparentemente servir como repositório do vírus. Isso ajuda a entender por que indivíduos obesos têm maior risco de desenvolver a forma grave da COVID-19. Fora isso, indivíduos obesos tendem a ter níveis menores de irisina, assim como maiores quantidades da molécula receptora do vírus [ACE2], quando comparados a indivíduos não obesos”, afirma (leia mais em: agencia.fapesp.br/33612/).

A irisina, normalmente produzida de modo endógeno durante o exercício físico contínuo, é conhecida pela função de modificação metabólica do tecido adiposo branco – que armazena triglicerídeos, lipídios, acumula gordura e pode vir a ser inflamado –, tendo função similar ao tecido adiposo marrom. Esse processo favorece o gasto energético, o que torna a irisina um agente endógeno terapêutico para doenças metabólicas, como a obesidade.

É também conhecida a capacidade moduladora do hormônio na atividade dos macrófagos (células de defesa do sistema imune), o que confere potencial propriedade anti-inflamatória.

Gerenciamento de dados

O estudo de Oliveira é um exemplo de como o gerenciamento de dados obtidos em pesquisas básicas pode semear outras descobertas e linhas de pesquisa.

“Fizemos inicialmente uma análise comparativa entre a ação da irisina e dos hormônios tireoidianos na diminuição de acúmulo lipídico e na modulação de genes nas células adiposas. O estudo gerou um volume grande de dados e, conforme veio a pandemia e outros grupos de pesquisa iam descobrindo os genes associados à replicação do SARS-CoV-2, decidimos investigar no nosso banco de dados como a irisina [e os hormônios tireoidianos] poderia influenciar a doença”, relata à Agência FAPESP.

A investigação original do grupo de pesquisadores buscou descobrir de que forma esses hormônios desempenham o papel termogênico na diminuição do tecido adiposo e geração de energia nos adipócitos. “Para isso, fizemos o transcriptoma e identificamos que genes seriam afetados na presença desses hormônios. Dados que serviram de base para o estudo sobre COVID-19”, diz.

Com o estudo, Oliveira identificou que a irisina não só diminui o acúmulo lipídico como aumenta a expressão da proteína desacopladora 1 (UCP1), associada a maior gasto calórico. O aumento da expressão dessa proteína é compatível com a redução de dano de DNA e de estresse oxidativo.

Com a maior compreensão do papel da irisina em fatores correspondentes à obesidade e também a sua possível relação com os casos de COVID-19, o grupo de pesquisadores vai analisar o efeito do hormônio em células infectadas com SARS-CoV-2. O trabalho, que também será coordenado pela professora da Faculdade de Medicina da Unesp em Botucatu Célia Regina Nogueira de Camargo, é apoiado pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes).

“O objetivo é dar mais um passo nesse estudo e verificar em modelo tridimensional de cultura celular de adipócitos os resultados obtidos no nosso trabalho de bioinformática. Queremos entender como ocorre a modulação, por parte da irisina, nos genes relacionados à replicação do novo coronavírus”, diz.

O artigo Irisin modulates genes associated with severe coronavirus disease (COVID-19) outcome in human subcutaneous adipocytes cell culture (doi: 10.1016/j.mce.2020.110917), de Miriane de Oliveira, Maria Teresa De Sibio, Lucas Solla Mathias, Bruna Moretto Rodrigues, Marna Eliana Sakalem e Célia Regina Nogueira, pode ser lido em www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0303720720302173 

Por Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP