Graças a uma nova formulação injetável, pesquisadores brasileiros conseguiram aumentar a eficácia e o tempo de ação de um medicamento comumente usado no tratamento de inflamações articulares. A inovação envolve nanopartículas lipídicas contendo uma alta concentração do princípio ativo, que é liberado paulatinamente dentro da articulação afetada mantendo o efeito desejado por até 10 dias, sem necessidade de reaplicações.

Em artigo publicado na revista Scientific Reports, cientistas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) descreveram testes da metodologia feitos com o anti-inflamatório naproxeno em ratos com inflamação na articulação temporomandibular (ATM) – responsável por ações como abrir a boca e mastigar alimentos. O estudo foi apoiado pela FAPESP por meio de um Projeto Temático.

Os resultados do experimento com animais mostraram que a entrega do medicamento de modo sustentado na ATM diminuiu significativamente por uma semana a migração ao local de células de defesa (leucócitos) e os níveis de sinalizadores da resposta imune, como as citocinas pró-inflamatórias interleucina 1 beta (IL-1β) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Esses são sinais de que a inflamação foi amenizada.

“A maior eficiência do fármaco na articulação inflamada se deve, sobretudo, a duas estratégias: ao fato de as nanocápsulas lipídicas liberarem aos poucos o naproxeno na região afetada e à administração injetável [não oral] do fármaco. Conseguimos inserir 99,8% do naproxeno dentro das nanocápsulas lipídicas”, disse Eneida de Paula, professora do Instituto de Biologia da Unicamp e autora do artigo.

Segundo a pesquisadora, esses dois fatores fizeram com que a ação do anti-inflamatório durasse mais, sem efeitos colaterais indesejáveis, como irritações e ulcerações no estômago, por exemplo. “E isso foi observado em uma articulação onde nem sempre o medicamento consegue atuar com eficácia”, disse.

Embora o estudo tenha sido realizado em modelos de inflamação aguda na ATM – problema que afeta 10% da população mundial –, a inovação tem potencial aplicação no tratamento de inflamações em outras articulações.

No local certo

O processo inflamatório associado a disfunções na ATM resulta na liberação de uma série de citocinas pró-inflamatórias e de outros sinalizadores imunes, que contribuem para a degradação da cartilagem, o remodelamento da articulação e dor na região afetada.

Embora o uso de anti-inflamatórios não esteroides, como o naproxeno, seja comumente prescrito para o tratamento desses distúrbios, seu efeito costuma ser de curta duração (até dois dias de alívio), criando a necessidade de readministração.

“Com a nova formulação injetável, o efeito anti-inflamatório dura mais e não há efeitos colaterais. Esse tipo de medicamento pode agredir o estômago e provocar ulcerações. Outro problema é o chamado metabolismo de primeira passagem, que ocorre quando o medicamento administrado por via oral é metabolizado primeiro pelo fígado, reduzindo a ação terapêutica no local afetado”, disse de Paula.

Nesse sentido, a injeção intra-articular é mais eficiente para a administração de medicamentos para tratar a ATM e outras articulações. No entanto, existem também desvantagens, como necessidade de repetir as doses, o que diminui a adesão do paciente ao tratamento.

“Injeção dentro de uma articulação é algo muito dolorido para ser repetido, por isso fizemos uma formulação capaz de encapsular o medicamento e liberá-lo aos poucos. Esse sistema de administração do medicamento e seu consequente efeito prolongado acabaram com a necessidade de reinjeções”, disse.

A escolha certa

Para desenvolver a nova formulação, os pesquisadores usaram estratégias de planejamento fatorial. Com o auxílio de softwares e modelos matemáticos, foi possível selecionar de modo racional a formulação que proporcionasse o sistema de entrega ideal e estável (em termos de suas propriedades físico-químicas e estruturais).

“Nosso segredo foi escolher uma boa combinação de ingredientes para compor nanopartículas lipídicas apropriadas para o medicamento, considerando sua biocompatibilidade e capacidade de se misturar com o naproxeno. Já sabíamos que deveríamos trabalhar com nanopartículas lipídicas, pois o naproxeno é hidrofóbico [não absorve água]. Mas, em vez de testarmos todas as combinações possíveis, usamos uma estratégia conhecida como planejamento fatorial. Verificamos primeiro quais eram as melhores variáveis e selecionamos as composições ideais”, disse de Paula.

A partir do estudo, feito em colaboração com pesquisadores do Instituto de Química da Unicamp, foi possível criar uma matriz de dados. “Os primeiros testes foram empíricos, para decidir se era possível formular o que queríamos: uma nanopartícula que liberasse o medicamento aos poucos dentro da articulação. Em seguida, o planejamento fatorial permitiu testar um grande número de combinações de ingredientes, racionalizando a busca pela formulação ideal”, disse.

Além de conseguir encapsular praticamente todo o naproxeno e de entregar o medicamento de forma controlada, a nova formulação permanece estável por um ano quando armazenada a 25°C.

A estratégia de planejamento fatorial tem sido empregada para o desenvolvimento de novos fármacos e é recomendada pela Food and Drug Administration (FDA, agência norte-americana que regula alimentos e medicamentos). “O desenvolvimento farmacêutico fica muito mais rápido e eficiente, pois é possível analisar diferentes variáveis de uma só vez. Agora buscamos fazer parceria com alguma empresa para a realização dos testes clínicos e, assim, tentar levar para o mercado”, disse.

O artigo Improved efficacy of naproxen-loaded NLC for temporomandibular joint administration (doi: 10.1038/s41598), de Viviane A. Guilherme, Lígia N. M. Ribeiro, Ana C. S. Alcântara, Simone R. Castro, Gustavo H. Rodrigues da Silva, Camila Gonçalves da Silva, Márcia C. Breitkreitz, Juliana Clemente-Napimoga, Cristina G. Macedo, Henrique B. Abdalla, Ricardo Bonfante, Cintia M. S. Cereda e Eneida de Paula, pode ser lido em www.nature.com/articles/s41598-019-47486-w.

Por Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP